孙桂鸿课题组外囊泡RNA片段分拣机制研究取得新进展

来源:亚博yabo888网页登录|官网|首页     发布时间 : 2022-06-15      点击量:

细胞外囊泡(EVs)是细胞分泌到胞外的纳米囊泡状结构,其内含物种类十分丰富,包括脂质、蛋白质、DNARNA(包括编码和非编码RNA)等。细胞外囊泡在细胞间传递货物作为信号分子,在包括肿瘤在内的多种疾病中发挥重要调控作用。细胞外囊泡中RNA的分拣/分泌存在选择性,即一些RNA分子被特异性地分拣并富集于EVs中,而非被动释放到EVs中。尽管有文献报道RNA结合蛋白参与调控一些miRNAEVs分拣/分泌,但是其他RNAEVs分拣/分泌的具体机制还不清楚。

20224月,武汉大学泰康医学院(基础医学院)博士生李闯作为第一作者,生命科学学院郭明雄副教授和泰康医学院(基础医学院)孙桂鸿教授作为共同通讯作者在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志在线发表题为“Selective sorting and secretion of hY4 RNA fragments into extracellularvesicles mediated by methylated YBX1 to promote lung cancer progression”的研究论文,该研究报导了甲基化修饰的RNA结合蛋白YBX1通过调控抑癌因子hY4RNA片段(hY4F)的细胞外囊泡分拣促进下游MAPK/NF-κB信号通路激活,进而促进肺癌的增殖和转移。

                                              

YRNAs84-113个核苷酸的非编码RNA,具有茎环状结构,其主要功能是参与调控DNA复制的启动和RNA质量控制/稳定性。一些YRNAs被报导在人类肿瘤组织中表达异常,说明YRNAs与癌症的发生发展相关。近年来文献报导,癌细胞和外周血来源的细胞外囊泡中YRNA片段存在显著富集,表明其可能在细胞外囊泡介导的细胞间通讯中具有潜在功能。然而,YRNA片段在癌症中的研究还很缺乏,其影响肿瘤进展的潜在机制还不清楚。

肺癌是全球最常见的癌症(占总病例的11.6%),也是癌症死亡的主要原因(占总癌症死亡人数的18.4%)。近年来的研究表明EVs来源的ncRNAs与肺癌的进展密切相关。此前,该研究团队在2018年发表的研究结果表明,YRNA片段hY4FNSCLC患者的血浆EVs中显著上调,可能是NSCLC诊断的潜在生物标志物。

在该研究中,作者发现hY4F具有肿瘤抑制因子的作用,抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。机制上,hY4F通过下调MAPK/NF-κB信号通路,抑制肿瘤进展。通过RNA pulldown、质谱和WB实验,作者筛选鉴定到hY4FRNA结合蛋白YBX1,进一步发现YBX1hY4F的细胞外囊泡选择性分拣/分泌所需的关键蛋白,YBX1促进EVshY4F的分拣/分泌,而下调细胞内hY4F的水平。细胞水平的实验证实了YBX1在肺癌中促进肿瘤的增殖、迁移和侵袭,抑制细胞凋亡。并且,NF-κB通路抑制剂能够阻断YBX1对肿瘤细胞增殖和迁移的正调控作用。该研究结果表明YBX1可能通过调控hY4F的细胞外囊泡分拣上调细胞内NF-κB通路活性,从而促进肺癌进展。

分子机制上,作者发现YBX1蛋白的C端结构域是YBX1hY4F特异性结合和EVs-hY4F的选择性分拣/分泌的关键结构域。进一步,作者发现YBX1CK264位赖氨酸存在甲基化修饰,并且证实SETD3YBX1K264位赖氨酸的甲基转移酶,SETD3通过影响YBX1的甲基化修饰状态调控hY4F的细胞外囊泡分拣/分泌,从而调控肿瘤进展。

从动物实验证实YBX1的敲除显著抑制了肺癌细胞在小鼠体内的增殖和转移,以及细胞外囊泡中hY4F的分泌。通过对临床病例数据库的分析,作者发现YBX1蛋白在肺腺癌病人肿瘤组织中表达上调,与肿瘤的恶化程度呈正相关,与肺腺癌病人的生存率呈负相关。

该研究揭示了甲基化修饰的YBX1通过促进抑癌因子hY4F的细胞外囊泡选择性分拣/分泌,上调细胞内MAPK/NF-κB通路活性,从而促进肿瘤进展。该研究结果为开发基于hY4FYBX1的肺癌诊断试剂和治疗药物提供了重要依据。

 

 

该研究得到了国家自然科学基金和湖北省自然科学基金的支持。

原文链接:

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02346-w

 

本网版权与免责声明:

①凡本网注明“来源:武汉大学泰康医学院(基础医学院)”的作品,版权均属于本网,如需转载、摘编或利用其它方式使用上述作品,请在使用时注明“来源:武汉大学泰康医学院(基础医学院)()”。

②凡本网注明“来源:XXX(非本网)”的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。

版权所有:武汉大学泰康医学院(基础医学院)ALL RIGHTS RESERVED 2021

Baidu
sogou